Bài học

Bệnh, tật di truyền và tư vấn di truyền

Mục tiêu bài học

Sau bài này, em phân loại được bệnh, tật di truyền ở người theo cơ chế gây bệnh — đơn gene, bất thường NST, hoặc đa gene – đa nhân tố — tính được xác suất tái phát của một bệnh lặn cho một gia đình đã biết thông tin qua hai thế hệ, và giải thích được tư vấn di truyền, sàng lọc người mang gene, cùng chẩn đoán trước sinh cung cấp loại thông tin gì cho một gia đình.

Kiến thức nền cần nhớ

Ở lớp 9, em đã học bệnh bạch tạng (allele lặn trên NST thường), mù màu và máu khó đông (liên kết X), hội chứng Down do không phân li NST, hôn nhân cận huyết làm tăng nguy cơ bệnh lặn, và khái niệm tư vấn di truyền (prior-grade review). Bài trước vừa cho em công cụ biện luận phả hệ đầy đủ hơn (same-grade bridge). Bài này dùng cả hai nền đó để đi sâu hơn: bổ sung hai nhóm bệnh lớp 9 chưa xét kỹ — hội chứng do bất thường số lượng NST giới tính, và bệnh đa gene – đa nhân tố — rồi tính xác suất tái phát qua HAI thế hệ thay vì một, và mở rộng tư vấn di truyền sang sàng lọc người mang gene cùng chẩn đoán trước sinh.

Khởi động

Một cặp vợ chồng sắp cưới, cả hai đều khỏe mạnh, nhưng người vợ có một em trai mắc một bệnh di truyền lặn. Trước khi có con, họ có cách nào để biết trước xác suất con mình mắc bệnh đó, hay phải đợi tới lúc sinh con mới biết?

Kiến thức trọng tâm

Bệnh, tật di truyền ở người chia làm ba nhóm theo cơ chế gây bệnh, không phải ba mức độ nặng nhẹ. Nhóm đơn gene do một gene quy định, di truyền theo đúng quy luật Mendel — có thể trội hoặc lặn, trên NST thường hoặc NST giới tính X, đúng như bài trước em vừa học cách biện luận (same-grade bridge): tật thừa ngón (trội, NST thường), bạch tạng (lặn, NST thường), máu khó đông và mù màu (lặn, liên kết X).

Nhóm thứ hai là hội chứng do bất thường số lượng NST, cơ chế là KHÔNG PHÂN LI trong giảm phân — một cặp NST tương đồng không tách nhau, một giao tử nhận cả hai chiếc, giao tử kia không nhận chiếc nào. Hội chứng Down (thừa một NST số 21, gọi là ba nhiễm 21) do không phân li ở NST thường, em đã học ở lớp 9 (prior-grade review). Không phân li cũng có thể xảy ra ở CẶP NST GIỚI TÍNH: hội chứng Turner (chỉ có một NST X, kí hiệu XO thay vì XX) và hội chứng Klinefelter (thừa một NST X ở nam, kí hiệu XXY thay vì XY) là hai nội dung mới của bài này, cùng cơ chế không phân li nhưng xảy ra ở cặp NST khác.

Cùng một cơ chế không phân li có thể xảy ra ở NST thường (hội chứng Down) hoặc NST giới tính (hội chứng Turner, Klinefelter) — chỉ khác cặp NST bị ảnh hưởng.

Nhóm thứ ba, đa gene – đa nhân tố, là nội dung mới hoàn toàn. Nhiều bệnh phổ biến — dị tật ống thần kinh, hở môi – hở hàm ếch — không do một gene duy nhất, mà do NHIỀU gene, mỗi gene góp một phần nhỏ, CỘNG với tác động của môi trường khi thai phát triển. Vì vậy nhóm bệnh này không theo tỉ lệ phân li đơn giản 1:1 hay 3:1 như bệnh đơn gene, và quan trọng hơn — vì có phần đóng góp của môi trường, nguy cơ của nó CÓ THỂ giảm bằng một can thiệp cụ thể. Bổ sung acid folic đủ trước và đầu thai kỳ đã được chứng minh giảm rõ rệt nguy cơ dị tật ống thần kinh — một yếu tố nguy cơ di truyền không phải điều không thể thay đổi.

Xếp đúng một bệnh vào nhóm cơ chế của nó quyết định cách tính xác suất tái phát — ba nhóm đầu dùng được quy luật Mendel, nhóm cuối thì không.

Yếu tố nguy cơ chỉ làm TĂNG khả năng mắc bệnh, không phải một lời tiên đoán chắc chắn cho một trường hợp cụ thể, và không phải lỗi của người mẹ hay người bố. Hôn nhân cận huyết làm tăng nguy cơ bệnh lặn vì hai người có chung tổ tiên gần thường CÙNG MANG một allele lặn hiếm gặp — đây là lý do Luật Hôn nhân và Gia đình Việt Nam cấm kết hôn trong phạm vi ba đời (prior-grade review), không phải vì bản thân quan hệ huyết thống có gì sai.

Tư vấn di truyền là việc chuyên gia giúp một gia đình có nguy cơ — ví dụ đã có người thân mắc một bệnh di truyền — hiểu rõ xác suất con của họ mắc bệnh, dựa trên cách biện luận phả hệ và tính xác suất em vừa học. Việc của tư vấn di truyền là cung cấp thông tin xác suất chính xác nhất có thể; quyết định sau đó luôn thuộc về gia đình, không phải điều tư vấn di truyền áp đặt.

Sàng lọc người mang gene là xét nghiệm DNA cho một người chưa biểu hiện bệnh, để biết họ có mang một allele lặn hay không — hữu ích nhất khi gia đình đã có tiền sử một bệnh cụ thể, trước khi hai người dự định kết hôn hoặc sinh con. Chẩn đoán trước sinh gồm hai nhóm phương pháp khác nhau về mục đích: SÀNG LỌC (siêu âm hình thái, xét nghiệm DNA thai tự do trong máu mẹ, thường gọi tắt là NIPT) không xâm lấn, ước lượng khả năng thai gặp một bất thường cụ thể; khi kết quả sàng lọc gợi ý nguy cơ cao, CHẨN ĐOÁN (chọc ối, sinh thiết gai nhau) mới phân tích trực tiếp bộ NST hoặc DNA của thai để xác nhận. Cả hai nhóm đều nhằm cung cấp thông tin cho gia đình chuẩn bị, không áp đặt lựa chọn nào.

Cùng một bệnh lặn nhưng xác suất con mắc bệnh thay đổi rất khác nhau tùy kiểu gene của cả hai bố mẹ — đây chính là thông tin tư vấn di truyền cung cấp cho một gia đình cụ thể.

Ví dụ

Tính xác suất tái phát của một bệnh lặn qua hai thế hệ

Bệnh X di truyền lặn trên NST thường (allele A trội, a lặn). Hai gia đình không họ hàng với nhau đã từng có con mắc bệnh:

Kí hiệu	Thế hệ	Kiểu hình	Bố	Mẹ
I-1	I	Bình thường	—	—
I-2	I	Bình thường	—	—
II-1	II	Bình thường	I-1	I-2
II-2	II	Mắc bệnh X	I-1	I-2
I-3	I	Bình thường	—	—
I-4	I	Bình thường	—	—
II-3	II	Bình thường	I-3	I-4
II-4	II	Mắc bệnh X	I-3	I-4

II-1 (con của I-1, I-2) kết hôn với II-3 (con của I-3, I-4). Tính xác suất con đầu lòng của họ mắc bệnh X.

Bệnh X di truyền lặn trên NST thường (allele A trội, a lặn). Hai gia đình không họ hàng với nhau đã từng có con mắc bệnh: | Kí hiệu | Thế hệ | Kiểu hình | Bố | Mẹ | |---|---|---|---|---| | I-1 | I | Bình thường | — | — | | I-2 | I | Bình thường | — | — | | II-1 | II | Bình thường | I-1 | I-2 | | II-2 | II | Mắc bệnh X | I-1 | I-2 | | I-3 | I | Bình thường | — | — | | I-4 | I | Bình thường | — | — | | II-3 | II | Bình thường | I-3 | I-4 | | II-4 | II | Mắc bệnh X | I-3 | I-4 | II-1 (con của I-1, I-2) kết hôn với II-3 (con của I-3, I-4). Tính xác suất con đầu lòng của họ mắc bệnh X.

2
Ta có I-1, I-2 bình thường nhưng con II-2 mắc bệnh; tương tự I-3, I-4 bình thường nhưng con II-4 mắc bệnh. Theo đúng lập luận đã học ở bài trước, cả bốn người đều phải mang allele a mà không biểu hiện, nên I-1, I-2, I-3, I-4 đều là Aa.
3
II-1 là con bình thường của phép lai I-1 (Aa) × I-2 (Aa). Trong số con bình thường của phép lai này, tỉ lệ AA : Aa là 1 : 2, nên xác suất II-1 là Aa, biết II-1 bình thường, bằng $\dfrac{2}{3}$ . (1)
II-1 là con bình thường của phép lai I-1 (Aa) × I-2 (Aa). Trong số con bình thường của phép lai này, tỉ lệ AA : Aa là 1 : 2, nên xác suất II-1 là Aa, biết II-1 bình thường, bằng $\dfrac{2}{3}$. (1)
4
Lập luận hoàn toàn tương tự cho nhánh gia đình thứ hai: II-3 là con bình thường của phép lai I-3 (Aa) × I-4 (Aa), nên xác suất II-3 là Aa, biết II-3 bình thường, cũng bằng $\dfrac{2}{3}$ . (2)
Lập luận hoàn toàn tương tự cho nhánh gia đình thứ hai: II-3 là con bình thường của phép lai I-3 (Aa) × I-4 (Aa), nên xác suất II-3 là Aa, biết II-3 bình thường, cũng bằng $\dfrac{2}{3}$. (2)
5
Con của II-1 và II-3 chỉ có thể mắc bệnh X (kiểu gene aa) nếu CẢ HAI đều là Aa, và khi đó phép lai Aa × Aa cho con aa với xác suất $\dfrac{1}{4}$ . Vì kiểu gene của II-1 và II-3 là hai sự kiện độc lập với nhau, kết hợp (1) và (2) theo quy tắc nhân xác suất: $\dfrac{2}{3}\times\dfrac{2}{3}\times\dfrac{1}{4} = \dfrac{4}{36} = \dfrac{1}{9}$ .
Con của II-1 và II-3 chỉ có thể mắc bệnh X (kiểu gene aa) nếu CẢ HAI đều là Aa, và khi đó phép lai Aa × Aa cho con aa với xác suất $\dfrac{1}{4}$. Vì kiểu gene của II-1 và II-3 là hai sự kiện độc lập với nhau, kết hợp (1) và (2) theo quy tắc nhân xác suất: $\dfrac{2}{3}\times\dfrac{2}{3}\times\dfrac{1}{4} = \dfrac{4}{36} = \dfrac{1}{9}$.
6
Vậy xác suất con đầu lòng của II-1 và II-3 mắc bệnh X là $\dfrac{1}{9}$ , xấp xỉ 11,1%.
Vậy xác suất con đầu lòng của II-1 và II-3 mắc bệnh X là $\dfrac{1}{9}$, xấp xỉ 11,1%.

Ví dụ

Đọc bảng số liệu nguy cơ hội chứng Down theo tuổi mẹ (dạng đề kiểm tra)

1
Bảng sau minh hoạ nguy cơ ước tính một trẻ sinh ra mắc hội chứng Down, dựa trên xu hướng dịch tễ đã công bố, theo tuổi của người mẹ khi sinh:

Tuổi mẹ Nguy cơ ước tính (trên mỗi ca sinh)
20 khoảng 1/1500
25 khoảng 1/1300
30 khoảng 1/900
35 khoảng 1/350
40 khoảng 1/100
45 khoảng 1/30

So sánh nguy cơ ở tuổi 40 với tuổi 25: nguy cơ ở tuổi 40 cao gấp khoảng bao nhiêu lần, và điều này có nghĩa gì cho một thai phụ cụ thể?
Bảng sau minh hoạ nguy cơ ước tính một trẻ sinh ra mắc hội chứng Down, dựa trên xu hướng dịch tễ đã công bố, theo tuổi của người mẹ khi sinh: | Tuổi mẹ | Nguy cơ ước tính (trên mỗi ca sinh) | |---|---| | 20 | khoảng 1/1500 | | 25 | khoảng 1/1300 | | 30 | khoảng 1/900 | | 35 | khoảng 1/350 | | 40 | khoảng 1/100 | | 45 | khoảng 1/30 | So sánh nguy cơ ở tuổi 40 với tuổi 25: nguy cơ ở tuổi 40 cao gấp khoảng bao nhiêu lần, và điều này có nghĩa gì cho một thai phụ cụ thể?
2
Ta có nguy cơ ở tuổi 25 là $\dfrac{1}{1300}$ , nguy cơ ở tuổi 40 là $\dfrac{1}{100}$ .
Ta có nguy cơ ở tuổi 25 là $\dfrac{1}{1300}$, nguy cơ ở tuổi 40 là $\dfrac{1}{100}$.
3
Xét thương số hai nguy cơ: $\dfrac{1/100}{1/1300} = \dfrac{1300}{100} = 13$ . Vậy nguy cơ ước tính ở tuổi 40 cao gấp khoảng 13 lần so với tuổi 25. Đây là mối liên hệ có cơ sở cơ chế sinh học, không phải ngẫu nhiên: tuổi mẹ càng cao, khả năng xảy ra không phân li NST ở trứng trong giảm phân càng tăng, đúng theo cơ chế đã học ở phần trên.
Xét thương số hai nguy cơ: $\dfrac{1/100}{1/1300} = \dfrac{1300}{100} = 13$. Vậy nguy cơ ước tính ở tuổi 40 cao gấp khoảng 13 lần so với tuổi 25. Đây là mối liên hệ có cơ sở cơ chế sinh học, không phải ngẫu nhiên: tuổi mẹ càng cao, khả năng xảy ra không phân li NST ở trứng trong giảm phân càng tăng, đúng theo cơ chế đã học ở phần trên.
4
Một khác biệt 13 lần vẫn chỉ là XÁC SUẤT trên một quần thể, không phải lời tiên đoán cho một thai kỳ cụ thể — tuyệt đại đa số trẻ sinh ra từ mẹ lớn tuổi vẫn không mắc hội chứng Down, và không phân li vẫn có thể xảy ra ở một mẹ trẻ tuổi. Vì vậy sàng lọc và chẩn đoán trước sinh được đề nghị rộng rãi hơn cho thai phụ lớn tuổi để có thêm thông tin chuẩn bị, chứ không phải một quy định bắt buộc riêng cho nhóm này.
Một khác biệt 13 lần vẫn chỉ là XÁC SUẤT trên một quần thể, không phải lời tiên đoán cho một thai kỳ cụ thể — tuyệt đại đa số trẻ sinh ra từ mẹ lớn tuổi vẫn không mắc hội chứng Down, và không phân li vẫn có thể xảy ra ở một mẹ trẻ tuổi. Vì vậy sàng lọc và chẩn đoán trước sinh được đề nghị rộng rãi hơn cho thai phụ lớn tuổi để có thêm thông tin chuẩn bị, chứ không phải một quy định bắt buộc riêng cho nhóm này.
5
Vậy nguy cơ ước tính ở tuổi 40 cao gấp khoảng 13 lần so với tuổi 25 — một khác biệt đáng kể về xác suất trên quần thể, nhưng vẫn chỉ là xác suất, không phải điều chắc chắn cho một thai kỳ cụ thể.

Tuổi mẹ	Nguy cơ ước tính (trên mỗi ca sinh)
20	khoảng 1/1500
25	khoảng 1/1300
30	khoảng 1/900
35	khoảng 1/350
40	khoảng 1/100
45	khoảng 1/30

Sai lầm thường gặp

Sai lầm thường gặp nhất là nghĩ 'đã có một con mắc bệnh rồi thì lần sau chắc chắn không mắc nữa' — xác suất $\dfrac{1}{4}$ hay $\dfrac{1}{9}$ trong các ví dụ trên KHÔNG đổi qua từng lần mang thai, vì kiểu gene của bố mẹ đã cố định, mỗi lần mang thai là một sự kiện độc lập, giống việc tung một đồng xu ra mặt ngửa không làm thay đổi xác suất lần tung tiếp theo. Một sai lầm khác là nói một yếu tố nguy cơ 'gây ra' bệnh một cách chắc chắn — yếu tố nguy cơ chỉ làm tăng khả năng, không phải nguyên nhân duy nhất và chắc chắn.

Luyện tập có hướng dẫn

Luyện tập độc lập

Kiểm tra nhanh

Ghi nhớ

Bệnh, tật di truyền chia ba nhóm theo cơ chế: đơn gene (trội/lặn, NST thường hoặc liên kết X), bất thường số lượng NST (không phân li, ví dụ Down, Turner, Klinefelter), và đa gene – đa nhân tố (nhiều gene cộng môi trường). Xác suất tái phát qua nhiều thế hệ tính bằng cách nhân xác suất của từng bước độc lập. Tư vấn di truyền, sàng lọc người mang gene, và chẩn đoán trước sinh đều nhằm cung cấp thông tin cho gia đình tự quyết định, không áp đặt lựa chọn nào.

Chương tiếp theo rời khỏi con người để nhìn vào cách con người CHỦ ĐỘNG can thiệp vào di truyền của cây trồng và vật nuôi — bắt đầu từ ưu thế lai, hiện tượng em đã gặp sơ lược ở lớp 9.