Bài học

Phương pháp nghiên cứu và phân tích phả hệ

Mục tiêu bài học

Sau bài này, em nêu được ba phương pháp chính nghiên cứu di truyền học người, và biện luận đúng một phả hệ theo quy trình bốn bước: xác định tính trạng trội hay lặn, xác định gene nằm trên NST thường hay NST giới tính, viết kiểu gene của từng người có tên trong phả hệ, rồi tính xác suất cho thế hệ tiếp theo.

Kiến thức nền cần nhớ

Ở lớp 9, em đã học cách đọc một phả hệ và biện luận một tính trạng LẶN: nếu bố mẹ đều không biểu hiện bệnh nhưng một người con lại biểu hiện, bệnh đó do allele lặn quy định; rồi xét một người con gái biểu hiện bệnh, nhìn vào bố của cô ấy để loại trừ khả năng gene nằm trên NST giới tính X (prior-grade review). Bài này dùng lại đúng nền đó, nhưng mở rộng theo hai hướng lớp 9 chưa yêu cầu: xét cả trường hợp tính trạng TRỘI, không chỉ lặn, và đóng gói toàn bộ cách biện luận thành một quy trình bốn bước áp dụng được cho mọi phả hệ — kể cả những phả hệ ba thế hệ, dạng hay gặp trong đề thi tốt nghiệp THPT.

Khởi động

Một gia đình có ông bà, bố mẹ và các con đều khỏe mạnh, riêng một người cháu mắc một bệnh hiếm. Bố mẹ của người cháu đó hoàn toàn bình thường. Chỉ với đúng một chi tiết này, em đã loại trừ được điều gì về cách di truyền của bệnh, trước khi biết thêm bất kỳ thông tin nào khác về gia đình?

Kiến thức trọng tâm

Con người không thể lai tạo có chủ đích như ở thực vật hay động vật — không ai bố trí một cặp vợ chồng để nghiên cứu di truyền, và một thế hệ người kéo dài hàng chục năm. Vì vậy di truyền học người dùng ba phương pháp gián tiếp. Phương pháp phả hệ theo dõi một tính trạng qua nhiều thế hệ của một gia đình có sẵn (prior-grade review — cách đọc ký hiệu phả hệ đã học ở lớp 9). Phương pháp nghiên cứu trẻ đồng sinh so sánh trẻ đồng sinh cùng trứng (kiểu gene giống hệt nhau) với trẻ đồng sinh khác trứng (kiểu gene khác nhau như anh chị em ruột) để ước lượng phần đóng góp của gene so với môi trường (prior-grade review).

Phương pháp thứ ba là phương pháp phân tử và tế bào học, công cụ hiện đại nhất và là nội dung mới của bài này. Lập bộ NST (karyotype) của một người — sắp xếp toàn bộ NST theo cặp dưới kính hiển vi — phát hiện trực tiếp những bất thường về số lượng hoặc cấu trúc NST, không cần đợi triệu chứng biểu hiện ra ngoài. Giải trình tự DNA hoặc xét nghiệm gene đọc trực tiếp một đoạn DNA để xác định một người có mang allele bệnh hay không, kể cả khi người đó hoàn toàn khỏe mạnh và không có triệu chứng gì. Hai kỹ thuật phân tử này chính là công cụ dùng trong sàng lọc và chẩn đoán trước sinh mà em sẽ gặp ở bài sau.

Ba phương pháp bổ sung cho nhau: phả hệ và song sinh quan sát tính trạng biểu hiện ra ngoài, phương pháp phân tử đọc trực tiếp vật chất di truyền.

Khi đã có một phả hệ, biện luận nó theo đúng thứ tự bốn bước sau tránh được phần lớn sai sót. Bước một, xác định trội hay lặn: bố mẹ đều không biểu hiện một tính trạng nhưng một người con lại biểu hiện, tính trạng đó chắc chắn là lặn — vì bố mẹ không thể mang allele trội mà lại không biểu hiện. Ngược lại, nếu mọi cá thể biểu hiện tính trạng đều có ít nhất một bố hoặc mẹ cũng biểu hiện, tính trạng có thể là trội.

Bước hai, xác định vị trí gene, xét theo đúng kết quả bước một. Nếu tính trạng là LẶN: tìm một người CON GÁI biểu hiện tính trạng, rồi nhìn vào bố của cô ấy. Con gái biểu hiện kiểu hình lặn phải đồng hợp lặn trên X nếu gene liên kết X, nghĩa là bố của cô ấy cũng phải biểu hiện tính trạng lặn. Vậy bố HOÀN TOÀN bình thường thì loại khả năng liên kết X, kết luận gene nằm trên NST thường. Nếu tính trạng là TRỘI, phép thử đối xứng ngược lại: tìm một người BỐ biểu hiện tính trạng trội, rồi nhìn các con gái của ông — liên kết X trội buộc TẤT CẢ con gái của ông biểu hiện. Vậy chỉ cần MỘT con gái không biểu hiện là đủ loại liên kết X trội, kết luận gene nằm trên NST thường.

Bước ba, viết kiểu gene cho từng cá thể trong phả hệ, dựa trên kiểu hình của họ và của con cái — một cá thể không biểu hiện tính trạng lặn nhưng có con biểu hiện thì chắc chắn là dị hợp. Bước bốn, tính xác suất cho một cá thể chưa xác định chắc chắn kiểu gene, bằng cách áp dụng quy luật phân li của Mendel cho từng phép lai, rồi nhân xác suất các sự kiện độc lập khi cần kết hợp nhiều bước.

Làm sai thứ tự — ví dụ xét vị trí gene trước khi biết trội hay lặn — dẫn tới kết luận sai ngay từ đầu.

Ví dụ

Biện luận một bệnh lặn trên NST thường qua ba thế hệ

Một bệnh hiếm xuất hiện trong phả hệ sau. Quy ước A là allele trội (bình thường), a là allele lặn (mắc bệnh).

Kí hiệu	Giới tính	Kiểu hình	Bố	Mẹ
I-1	Nam	Bình thường	—	—
I-2	Nữ	Bình thường	—	—
II-1	Nam	Bình thường	I-1	I-2
II-2	Nữ	Mắc bệnh	I-1	I-2
II-3	Nữ	Bình thường (kết hôn với II-1, không có tiền sử bệnh này)	—	—
III-1	Chưa biết	Đang mang thai	II-1	II-3

Xác định tính trạng trội hay lặn, gene nằm trên NST thường hay NST giới tính, và tính xác suất III-1 mắc bệnh cũng như xác suất III-1 là người mang allele bệnh.

Một bệnh hiếm xuất hiện trong phả hệ sau. Quy ước A là allele trội (bình thường), a là allele lặn (mắc bệnh). | Kí hiệu | Giới tính | Kiểu hình | Bố | Mẹ | |---|---|---|---|---| | I-1 | Nam | Bình thường | — | — | | I-2 | Nữ | Bình thường | — | — | | II-1 | Nam | Bình thường | I-1 | I-2 | | II-2 | Nữ | Mắc bệnh | I-1 | I-2 | | II-3 | Nữ | Bình thường (kết hôn với II-1, không có tiền sử bệnh này) | — | — | | III-1 | Chưa biết | Đang mang thai | II-1 | II-3 | Xác định tính trạng trội hay lặn, gene nằm trên NST thường hay NST giới tính, và tính xác suất III-1 mắc bệnh cũng như xác suất III-1 là người mang allele bệnh.

2
Ta có I-1 và I-2 đều bình thường, nhưng con của họ là II-2 lại mắc bệnh. Vì bố mẹ bình thường sinh con bị bệnh, suy ra bệnh do allele lặn.
3
Xét II-2 — một người con gái biểu hiện bệnh lặn. Bố của cô ấy là I-1 hoàn toàn bình thường. Nếu gene liên kết X, II-2 phải nhận một allele lặn từ I-1, khi đó I-1 cũng phải biểu hiện bệnh — trái với đề bài. Do đó loại khả năng liên kết X, gene nằm trên NST thường.
4
II-2 mắc bệnh nên có kiểu gene aa, nhận một allele a từ mỗi bên bố mẹ; vậy I-1 và I-2 đều mang allele a dù không biểu hiện, nên đều là Aa. Xét phép lai I-1 (Aa) × I-2 (Aa), đời con phân li 1 AA : 2 Aa : 1 aa, nên II-1 (bình thường) chỉ có thể là AA hoặc Aa.
5
Trong số con bình thường của Aa × Aa, tỉ lệ AA : Aa là 1 : 2, nên xác suất II-1 là Aa bằng $\dfrac{2}{3}$ . (1) Gia đình II-3 không có tiền sử bệnh này, nên giả thiết II-3 là AA. (2) Nếu II-1 là Aa (theo (1)), phép lai Aa × AA (theo (2)) cho đời con $\dfrac{1}{2}$ Aa : $\dfrac{1}{2}$ AA, không có ai đồng hợp lặn — vì II-3 không có allele a để cho. Xác suất III-1 mang allele a bằng $\dfrac{2}{3}\times\dfrac{1}{2}=\dfrac{1}{3}$ .
Trong số con bình thường của Aa × Aa, tỉ lệ AA : Aa là 1 : 2, nên xác suất II-1 là Aa bằng $\dfrac{2}{3}$. (1) Gia đình II-3 không có tiền sử bệnh này, nên giả thiết II-3 là AA. (2) Nếu II-1 là Aa (theo (1)), phép lai Aa × AA (theo (2)) cho đời con $\dfrac{1}{2}$ Aa : $\dfrac{1}{2}$ AA, không có ai đồng hợp lặn — vì II-3 không có allele a để cho. Xác suất III-1 mang allele a bằng $\dfrac{2}{3}\times\dfrac{1}{2}=\dfrac{1}{3}$.
6
Vậy bệnh này di truyền lặn trên NST thường; xác suất III-1 mắc bệnh ở lần mang thai này bằng 0 (vì II-3 không mang allele bệnh), nhưng xác suất III-1 là người mang allele bệnh (kiểu gene Aa, không biểu hiện) là $\dfrac{1}{3}$ .
Vậy bệnh này di truyền lặn trên NST thường; xác suất III-1 mắc bệnh ở lần mang thai này bằng 0 (vì II-3 không mang allele bệnh), nhưng xác suất III-1 là người mang allele bệnh (kiểu gene Aa, không biểu hiện) là $\dfrac{1}{3}$.

Ví dụ

Biện luận một tật trội trên NST thường, loại trừ liên kết X trội (dạng đề kiểm tra)

Tật thừa ngón tay xuất hiện trong phả hệ sau. Quy ước B là allele trội (thừa ngón), b là allele lặn (bàn tay bình thường).

Kí hiệu	Giới tính	Kiểu hình	Bố	Mẹ
I-1	Nam	Thừa ngón	—	—
I-2	Nữ	Bình thường	—	—
II-1	Nữ	Bình thường	I-1	I-2
II-2	Nam	Thừa ngón	I-1	I-2
II-3	Nữ	Bình thường (kết hôn với II-2, ngoài gia đình)	—	—
III-1	Chưa biết	Đang mang thai	II-2	II-3

Xác định tính trạng trội hay lặn, gene nằm trên NST thường hay NST giới tính, viết kiểu gene của I-1 và II-2, rồi tính xác suất III-1 mang tật thừa ngón.

Tật thừa ngón tay xuất hiện trong phả hệ sau. Quy ước B là allele trội (thừa ngón), b là allele lặn (bàn tay bình thường). | Kí hiệu | Giới tính | Kiểu hình | Bố | Mẹ | |---|---|---|---|---| | I-1 | Nam | Thừa ngón | — | — | | I-2 | Nữ | Bình thường | — | — | | II-1 | Nữ | Bình thường | I-1 | I-2 | | II-2 | Nam | Thừa ngón | I-1 | I-2 | | II-3 | Nữ | Bình thường (kết hôn với II-2, ngoài gia đình) | — | — | | III-1 | Chưa biết | Đang mang thai | II-2 | II-3 | Xác định tính trạng trội hay lặn, gene nằm trên NST thường hay NST giới tính, viết kiểu gene của I-1 và II-2, rồi tính xác suất III-1 mang tật thừa ngón.

2
Ta có mọi cá thể thừa ngón trong phả hệ (I-1, II-2) đều có ít nhất một cha hoặc mẹ cũng thừa ngón, và không có cặp bố mẹ nào cùng bình thường lại sinh con thừa ngón. Tật này không 'nhảy cách thế hệ' như một tính trạng lặn vẫn làm, nên là tính trạng trội.
3
Xét I-1 — một người bố thừa ngón (trội), có con gái là II-1. Nếu gene liên kết X trội, I-1 phải truyền allele trội trên X cho TẤT CẢ con gái, nghĩa là II-1 cũng phải thừa ngón. Nhưng đề bài cho II-1 bình thường. Do đó loại khả năng liên kết X trội, gene nằm trên NST thường.
4
Nếu I-1 là đồng hợp trội BB, mọi con của I-1 và I-2 (bb) đều thừa ngón — trái với việc II-1 bình thường. Suy ra I-1 là dị hợp Bb. Xét II-2 — con thừa ngón của I-1 (Bb) × I-2 (bb): phép lai này cho đời con 1 Bb : 1 bb, và vì II-2 thừa ngón nên chỉ có thể là Bb.
5
Xét phép lai II-2 (Bb) × II-3 (bb, bình thường, không mang allele B): đời con phân li theo tỉ lệ $\dfrac{1}{2}$ Bb (thừa ngón) : $\dfrac{1}{2}$ bb (bình thường).
Xét phép lai II-2 (Bb) × II-3 (bb, bình thường, không mang allele B): đời con phân li theo tỉ lệ $\dfrac{1}{2}$ Bb (thừa ngón) : $\dfrac{1}{2}$ bb (bình thường).
6
Vậy tật thừa ngón di truyền trội trên NST thường; kiểu gene của I-1 và II-2 đều là Bb; xác suất III-1 mang tật thừa ngón là $\dfrac{1}{2}$ , tức 50%.
Vậy tật thừa ngón di truyền trội trên NST thường; kiểu gene của I-1 và II-2 đều là Bb; xác suất III-1 mang tật thừa ngón là $\dfrac{1}{2}$, tức 50%.

Sai lầm thường gặp

Sai lầm thường gặp nhất là xét vị trí gene TRƯỚC khi xác định trội hay lặn — hai phép thử loại trừ liên kết X (một cho tính trạng lặn, một cho tính trạng trội) ĐỐI XỨNG NHAU NHƯNG KHÔNG GIỐNG NHAU, dùng nhầm phép thử sẽ ra kết luận sai. Một sai lầm khác là quên rằng phép thử chỉ LOẠI TRỪ được liên kết X trong một số tình huống cụ thể — quan sát 'bệnh gặp nhiều ở nam hơn nữ' trên một phả hệ nhỏ không đủ để KẾT LUẬN chắc chắn liên kết X, vì với mẫu nhỏ, một tính trạng trên NST thường vẫn có thể tình cờ chỉ biểu hiện ở một giới qua vài thế hệ.

Luyện tập có hướng dẫn

Luyện tập độc lập

Kiểm tra nhanh

Ghi nhớ

Biện luận một phả hệ theo đúng bốn bước: xác định trội hay lặn (bố mẹ bình thường sinh con biểu hiện → lặn), xác định vị trí gene (xét một con gái nếu lặn, một bố nếu trội, để loại trừ NST X), viết kiểu gene cho từng cá thể, rồi tính xác suất bằng quy luật phân li và quy tắc nhân xác suất.

Bài tiếp theo dùng đúng kỹ năng biện luận phả hệ này để trả lời một câu hỏi thực tế hơn: những bệnh, tật di truyền cụ thể nào tồn tại ở người, và một gia đình đã biết nguy cơ có thể làm gì với thông tin đó.